히스타민 과민증(MD journal 2013.12)

히스타민 과민증 (Histamine intolerance)의 통합기능의학적인 접근


이번 호는 제3회 국제통합기능의학 세미나가 11월 10일 서울 인터컨티넨탈호텔에서 개최되어 여러 의사회원들이 참석하여 자리를 빛내주셨는데 그 강의 중에서 Chery Burdette가 이야기한 Triad of Gut health: Foods, Bugs, and Histamine 중 히스타민에 대하여 좀 더 자세히 이야기하고자 한다.기문지학 부족 이위 인사 (記問之學不足以爲人師) 온고지신 가이위사의 (溫故知新可以爲師矣) 말이 있다. 지식을 암기해 대답하는 것만으로는 남의 스승이 될 수 없고, 옛 것을 익히어 새것을 알면 남의 스승이 될 수 있다는 말이다. 방대한 양의 학문을 배우고, 매번 바뀌는 최신 지견을 습득해야 하는 현대 의학을 공부하는 의사들이 항상 명심해야 하는 말이지만 현실은 그렇지 못하는 것이 답답하다. 외우기도 벅찬 의학 지식의 양과 어제 것도 모르는데 오늘 또 바뀌는 최신지견, 대한민국만 유달리 심한 저수가와 이로 인한 행위량 증대는 학문의 습득 시간을 박탈하기까지 한다. 하지만 이럴 때일수록 환자의 스승이 되기 위한 길은 최신 지견의 연마에만 있는 것이 아니라 온고지신의 자세로 우리가 이미 알고 있는 내용을 다시 한번 확인하고 이를 기초로 새로운 것을 얹어 통합하고 융합하는 것에 있다는 것도 알아야 할 것이다. 의학에 대한 이런 접근 방법이 통합 기능의학이 추구하는 것이다. 이전에 전혀 존재 하지 않았던 새로운 무엇을 배우는 것이 아니라 기존 현대의학의 기초과정인 생리학, 생화학, 병리학, 약리학,면역학 등을 기반으로 하되기존의 on off thinking, one size fit all approach가 아닌 과학적 방법(근거중심주의)으로 인간의 전체를 바라 볼 수 있는 새로운 패러다임으로 전환하여 이해하고 여기에 새로운 최신 지견을 덧붙여 받아 들이는 것이다.



의사라면 누구나 다 알고 있는 히스타민에 대해 알아보도록 하자.


고등어나 시금치를 먹고 난 후 갑자기 두드러기가 일어난 환자들을 본 경험들이 있을 것이다. 이런 증상들의 원인물질인 히스타민은 우리 몸의 많은 부위에 작용하는 중요한 생화학적 물질이다. 신경전달 물질로 사용하기도 하고 위산 분비를 조절하기도 하며 혈관 투과성, 뇌의 기능에 까지 다양하게 작용한다. 히스타민의 여러 기능 중에서 우리가 여기서 관심을 두고 보아야 할 부분은 면역 시스템과 연관된 부분이다. 히스타민은 Mast cell, Basophil과 같은 백혈구 내에 저장되어 있다가 면역 체계가 가동이 되면 염증 매개체(inflammatory mediator)로 작용하기 시작한다. 여러 종류의 염증 매개체 중 히스타민은 특히 알러지 반응에 중요한 역할을 담당한다. 알러지 반응을 일으키는 물질들은 식물의 꽃가루, 동물의 털, 곰팡이의 포자, 먼지 진드기, 일부 음식들과 같은 것들로서 우리 몸의 일부가 아닌 외부 물질 이지만 직접적인 위협은 적은 물질들이다. 하지만 우리 면역계가 이런 ‘외부물질 이지만 비교적 해롭지 않은’ 것들에 대한 반응이 적절하지 못할 때 알러지 반응이 발생하는 것이다. 이런 알러지 반응은 히스타민이 Mast cell에서 분비되면서 발생하게 되는데 임상 양상은 매우 다양하여가려움증(특히 눈, 귀, 코 주변의 피부), 안면부와 구강 주변의 피부 부종 (혈관 부종), 콧물, 코막힘,결막염 (충혈, 자극, 분비물 증가), 피로감, 집중력 저하, 불쾌감, 설사, 복통 등의 증상에서부터 흉통, 편두통, 어지럼증 및 심하면 빈맥, 호흡곤란, 저혈압등의 생명을 위협하는 단계에 이르기까지 다양할 수 있다. 이 모든 증상이 히스타민이 다량 분비됨으로 인해 나타나는 것이다.


다음에 있는 도표는 히스타민에 매개되어 나타날 수 있는 증상을 나타낸 것이다.













히스타민 매개 증상Histamine 수용체가 이와 같이 다양한 조직에 분포되어 있어 여러 가지 증상을 초래할 수 있다.

H1: Smooth Muscle, Endothelium, Central Nervous System Tissue

H2: Gastrointestinal, Vascular Smooth Muscle Tissue

H3:Central Nervous System and Some Peripheral Nervous System

H4 (Just discovered in 2000): Bone Marrow, Basophils, Thymus, Small Intestine, Spleen, Colon



히스타민의 대사 과정


히스타민은 아미노산의 한 종류인 Histidine에서 L-histidine decarboxylase라는 분해 효소를 통해 생산이 된다. 이 L-histidine decarboxylase는 Vitamin B6가 포함되어 있다. 위에서 언급한 것처럼 히스타민이 Mast cell로부터 분비될 때 주로 Allergen에 의한 면역 반응에 의해서 분비되지만 면역 반응이 아닌 자극들 - lipoprotein, adenosine, 저산소증, 외상이나 극한의 고온/저온 상태, 알코올이나 일부 음식, 약물에 의해서도 분비될 수 있다. 히스타민의 분해는 세포 밖에서는 Diamine oxidase(DAO)가 담당하며 세포 내에서는 histamine-N-methyltransferase(HNMT)가 그 역할을 담당하고 있다.

간단하게 정리하면 다음과 같다.










이러한 대사과정을 이해하면 통합적으로 히스타민의 문제점을 해결하는데 도움을 줄 수 있다.



히스타민 과민증


히스타민 과민증은 히스타민 대사 과정 이상이나 외부에서 유입되는 히스타민의 양이 많아지게 되어 우리 몸의 히스타민 총량이 증가되어 마치 알러지 면역 반응 때 관찰되는 여러 가지 증상들이 나타나는 것을 의미한다. 다시 말하면 1. 히스타민을 분해하여 제거하는 효소의 활성도가 저하되어 있거나 2. 히스타민이 많이 들어 있는 음식의 섭취량이 늘어났을 때, 체내 히스타민의 절대량이 증가하고 이로 인해 알러지와 비슷한 증상이 나타나는 것을 히스타민 과민증이라고 한다.일부 의사들은 Mastocytosis, MCAD(Mast Cell Activation Disorder), Hypersensitivity Disorder, Histaminosis, Histamine Intolerance등 다양하게 명명하고 있다.


히스타민 분해 저하로 인한 히스타민 과민증


히스타민을 분해하는 효소 중에서도 DAO가 히스타민 과민성과 연관성이 깊다.DAO는 상피 세포의 세포막에 주로 저장되어 있으며 소장과 상행결장, 신장에서 높은 활성도를 보인다. 따라서, 염증성장질환이나 소화기계 암과 같은 장내 상피 세포가 손상을 받은 상태에서는 활성도가 저하 된다. DAO와 연관된 유전자는 chromosome 7q35에 위치하고 있으며 이 부위에 SNP (Single nucleotide polymorphism)이 있는 경우 크론병, 궤양성 대장염, 글루텐 민감성 장염, 대장 선종 등과 같은 소화기계 질환과의 연관성이 있는 것으로 밝혀졌다. 히스타민 과민성이 소화기계 질환으로 인한 DAO 활성도 저하로 인해 발생할 수도 있지만, 장의 상피세포에서 DAO의 생산성은 개개인의 차이가 많고, 소화기계 질환을 일으키는 유전자 이상이 DAO 발현 유전자와 연관이 있기 때문에 히스타민 과민성은 유전적 요인도 있다는 것을 생각해야 한다.


또 한가지 생각해 볼 수 있는 상황은 Chemotherapy 같은 경우 Chemotherapy 자체가 면역계에 작용하여 알러지 반응을 불러오기도 하지만, Chemotherapy로 인해 발생한 상피 세포 손상이 DAO 활성도에 영향을 주어 히스타민 과민증에 의한 알러지 반응을 일으킬 가능성도 있다는 점을 고려해야 할 것이다.


DAO에 영향을 미치는 약물을 복용하는 경우도 히스타민 과민증 증상이 생길 수 있다. 알코올은 DAO의 활성을 억제하는데 특히 적포도주 (Red wine)는 히스타민까지 다량 함유되어 있어 이로 인해 콧물, 코막힘, 두통, 천식 등과 같은 여러 증상들이 나타날 수 있다. 언급한 약물들이나 알코올 등은 DAO의 활성도를 저하시키기 때문에 장기 복용하고 있는 경우에 위에서 언급한 증상들이 나타난다면, 히스타민 과부하를 줄이기 위한 노력을 기울여야 할 것이다.


다른 하나의 히스타민 분해 효소인 Histamine N-methyltransferase (HNMT)는 세포내에서 히스타민을 분해하는 데, 그 과정이 통합기능의학적으로 매우 중요하게 다루고 있는 메틸화(Methylation)와 연관되어 있다. 메틸화 과정의 장애가 있는 경우 HNMT의 작용에 영향을 주어 히스타민 분해가 잘 일어나지 않게 될 수 있다.


히스타민 섭취 증가로 인한 히스타민 과민증


우리 몸의 적절한 히스타민의 양은 0.3~1.0ng/mL 이다. 이 히스타민의 양이 증가하면 히스타민과 연관된 증상들이 나타나게 된다. 일부 실험에서 DAO의 활성도가 저하된 환자군에서 히스타민 양이 증가했더니 기관지 수축, 저혈압, 쇼크 등의 생명을 위협하는 증상이 발현되었다고 보고하기도 했다. 히스타민 총량을 줄이기 위해서는 외부에서 유입되는 히스타민의 양을 줄여야 하는데, 그렇게 하기 위해서는 히스타민이 많이 들어있는 음식 및 히스타민 분비를 촉진하는 음식의 섭취량을 줄여야 한다.


히스타민이 많은 음식은 주로 제조 과정에서 ‘숙성’을 필요로 하는 음식들이다. 미생물에 의한 발효과정을 거치는 음식들은 히스타민이 높은 수치로 측정이 된다. 치즈, 소시지, 식초를 포함한 발효된 콩으로 만드는 간장 같은 것들이 이에 해당한다. 생선 역시 히스타민이 많이 들어있는 음식 중 하나인데 흥미로운 점은 생선이 잡혀서 죽으면 생선의 장내에 있는 미생물들이 조직을 분해하기 시작하고 이로 인해 Histidine에서 히스타민이 만들어 지게 된다. 생선을 요리하기 전에 생선 내장을 분리하지 않으면 20분마다 히스타민은 2배로 양이 증가하게 된다. 또한, 조개류 등은 내장을 분리하는 것이 불가능하기 때문에 요리하기 전까지 히스타민이 계속 증가할 수가 있다. 생선이나 조개, 새우가 알러지를 잘 일으키는 것으로 알려져 있는데 이들을통해 다량의 히스타민을 섭취함으로 나타나는 히스타민 과민증 증상일 가능성도 있다.


히스타민 분비를 촉진하는 음식들로는 귤, 파파야, 딸기, 파인애플, 토마토, 생선, 계란 흰자 등과 음식물 보존 등에 사용하는 식품첨가물들이 있다. 아직 그 기전은 명확하게 밝혀지지 않았지만 Mast cell의 histamine 분비를 촉진하고 이로 인하여 증상을 나타내는 것으로 알려져 있다.


음식에 얼마나 많은 히스타민이 함유되어 있는 가는 음식의 저장이나 숙성 방법에 따라 다양하게 나타날 수 있고 식품첨가물의 사용, 다른 DAO 활성을 억제하는 약물이나 알코올 등의 동반 섭취에 따라 우리 몸에 들어오는 히스타민의 양도 다를 수 있어 같은 음식을 먹더라도 증상의 정도 또한 다양하게 표현될 수 있다.



진단 방법


히스타민 과민증은 다양한 신체 기관에서 다양한 증상들로 나타나기 때문에 히스타민 함량이 높은 음식을 섭취했을 때나 히스타민 대사를 가로막는 약물 등을 복용했을 때 보이는 증상들을 관찰해야 하며, Ig E 가 관여하는 알러지 질환을 배제해야 한다. 히스타민과 연관된 증상이 2가지 이상 관찰되어야 하고 히스타민이 없는 음식 섭취나 항 히스타민 약물에 의해 증상이 호전되는 경우에 진단할 수 있다.


DAO의 활성도를 혈청이나 조직 검사로 확인하는 방법도 있다. DAO 활성도가 3U/mL 이하면 히스타민 과민증 증상이 발생하고, 10U/mL 이상일 경우 증상은 거의 없다. 일부환자에서는 DAO 활성도가 정상이지만 증상이 나타나기도 하는데 이는 DAO의 조효소로 작용하는 vitamin B6, 구리, Vitamin C의 부족을 고려해 보아야 한다.


종양에 의한 문제가 없는 경우 통합기능의학에서는 Dunwoody Lab에서 DAO를 직접 측정하기도 하고 유기산검사,아미노산 검사에서 HIAA,VMA,NE,Serotonin,metanephrine과 methylation 정도와 one carbon methylation gene 검사 등을 시행함으로 써 문제점을 알아낼 수 있다.



치료 방법


제일 중요한 치료는 히스타민 과잉을 막는 것이다. 히스타민이 함유되어 있지 않는 식단으로 음식을 섭취하는 것이다. 알코올이나 오랜 기간 발효를 한 치즈, 소시지, 효모로 만든 음식의 섭취를 하지 않고, 히스타민이 많이 함유된 음식의 섭취를 줄이고 히스타민 분비를 촉진하는 감귤류의 과일 섭취를 하지 않아야 한다. 증상이 심하면 항히스타민제를 병행하여 사용할 수 있다. 대부분의 항 히스타민제는 DAO의 활성도에 영향을 주지 않기 때문에 필요 시 적절하게 사용하면 된다. 또한 DAO의 조효소인 vitamin B6, Vitamin C 등을 사용하는 것도 도움이 된다.


수분을 충분히 섭취하고, 스트레스를 줄이고, 위에 언급한 첨가제가 있는 음식물, 발효음식 섭취시 주의를 기울여야 한다. 적절한 운동, 전신 마사지 같은 전신 림프액 순환도 도움이 된다.


또한, 녹색잎 채소를 충분히 섭취하는 것이 methylation대사에 도움이 된다.


다음과 같은 HistaDao 제품이 출시 되어 있으니 DAO검사에서 이상이 있을 때 권해보면 극적으로호전되는 결과를 경험할 수도 있다.


히스타민을 유리하거나 DAO를 억제하는 약제는 다음과 같다.증상이 있을 때는 이런 약물 복용여부를 확인하여야 한다.


Avoiding High Histamine Pitfalls:Fermented Foods,Cured Foods,Dyes,Preservatives/AdditivesSulphites,Refrigerated Leftovers (freeze them),Alcohol,High Histamine Foods,Histamine Releasing Foods,DAO Inhibiting Chemicals



히스타민 과민증에 대한 기능의학적 접근


히스타민 과민증은 위에서 언급했듯이 체내의 히스타민 총량과 관련이 있다. 만약 어떤 사람이 계절성 알레르기 비염이 있다면 그 사람은 꽃가루 등의 알러젠에 의해 히스타민 양이 증가되어 있을 것이기 때문에, 평상시에 아무렇지 않게 섭취했던 음식들이 조금만 히스타민 부하를 늘려준다면 이로 인해 알러지 증상들이 발생할 수가 있게 된다. 반대로 히스타민 총량이 적은 상태에서는 이상을 일으켰던 음식물들이 아무런 증상을 나타내지 않을 수가 있는 것이다. 더군다나 같은 음식이라 하더라도 재료의 조리법, 보관법 등에 따라 히스타민 양이 틀려질 수도 있다.


히스타민 과민증을 확인하기 위해서는 알러지 질환을 구별해야 하며 환자가 현재 복용 중인 약물도 확인해야 한다. HNMT는 히스타민을 분해할 때 메틸화 과정을 거치는데 메틸화 과정에는 문제가 없는지 역시 확인해야 한다.


미생물들이 발효과정에서 histidine을 히스타민으로 변환하며 이로 인해 청국장과 같은 음식에 히스타민이 많이 함유되어 있다. 일반적으로 발효 음식들이 우리 몸에 좋은 것으로 알려져 있지만 히스타민 과민증이 의심되는 환자들에게는 이런 음식들이 증상을 악화시키는 원인이 될 수 있다.


지면상 자세히 언급하지는 못했지만, 미생물에 의한 발효 과정은 우리 장내에서도 일어나게 되는데 이로 인해 히스타민 과잉으로 인한 증상이 일어나기도 한다. 장내 미생물 중에서 Bifidobacterium 계열은 히스타민을 분해하며, Lactobacillus 계열은 히스타민을 생성하는 것으로 알려져 있다. 하지만, 일부 Lactobacillus 균주에서 생성한 히스타민은 TNF (Tumor necrosis factor)의 생성을 억제하여 항염증 작용을 나타내는 것이 밝혀졌다. 우리 장 내에 있는 수많은 균주들 중에서 병적인(Pathogenic) 일부 균들을 제외하면 그 각각의 역할이 다 완벽하게 밝혀진 것은 아니다. 기능 의학적 치료를 시행할 때는 검사를 시행하여 환자 상태를 정확히 파악한 후에 환자 증상에 맞는 유산균(Probiotics)을 공급하는 것이 치료에 도움이 될 것이다.



결론


면역 반응에서 작용하는 히스타민과 이로 인한 증상 및 치료에 대해서는 의사라면 누구나 다 알고 있지만, 그 외에 히스타민이 증가할 수 있는 여러가지 상황에 대해서는항히스타민 처방을 하는 것 외에는 지금까지 큰 관심을 기울이지 않았을 것이다.


우리가 알러지 환자라고 판단하는 환자들 중 일부는 히스타민 과잉에 의한 히스타민 과민증일 가능성도 있다. 코막힘, 두드러기, 가려움증, 혈관 부종 등의 알러지 증상들이 자주 재발하며 호전과 악화를 반복하는 환자들에게 히스타민 제한 식이를 시도해보면 일부 도움이 될 것으로 생각된다.


새는 장증후군에서 5R program을 시도한 후, 호전이 지연될 때 histamine intolerance를 꼭 염두에 두어야 한다.


그리고 단순히 기존의 관행적인 검사 외에 새로운 통합기능의학검사와 일반적인 히스타민에 대한 치료법과 환자에게 부작용이 없는 제재도 소개해 참고해서 임상에 도움이 되기를 바란다.


지난 11월 10일 국제 세미나에서도 언급했지만 무엇이 환자에게 좋은 것인가, 나쁜 것인가의 흑백 논리로는 통합 기능의학을 온전히 이해할 수 없다. 생선이 좋은가? 나쁜가? 청국장이 좋은 것인가? 나쁜 것인가? Lactobacillus는 좋은 것인가? 나쁜 것인가? 흑백논리에서 벗어나 폭넓은 사고를 해야 통합 기능의학에 대한 이해가 높아질 것이다.


우리 몸은 복잡 다양한 유기체(metaorganism)로 수많은 기관들이 내, 외부의 환경과 상호 작용하면서 생명 활동을 이어가고 있다. 같은 증상을 보이더라도 그 원인은 다를 수 있고 같은 원인이라도 그 증상은 다르게 나타날 수 있다는 점을 통합 기능 의학을 연구하는 의사라면 반드시 명심해야 할 것이다.


"2013.12월 MD journal 에서 발췌"

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